Генетические мутации – это любые изменения в генах. Ученые разводят руками и говорят, что это и есть эволюция, таким образом природа проводит свои бесчисленные тесты в поисках лучших модификаций живых организмов. Поэтому какие-то генетические мутации делают нас сильнее и лучше, а какие-то,увы, являются причиной серьезных заболеваний. Генетическая поломка может быть причиной рака, и результаты тестирования помогут определить риск развития заболевания у здорового человека, назначить верное лечение тому, кому поставлен диагноз.
Генетика – молодая наука, и общество только учится пользоваться ее возможностями. Мы попросили ответить на наши вопросы о генетических мутациях, влияющих на рак груди, заведующую лабораторией Московской городской онкологической больницы № 62, врача – лабораторного генетика, кандидата медицинских наук Ирину Анатольевну Демидову.
– Некоторое время назад в социальных сетях Фонда мы опубликовали историю, героиня которой, молодая женщина, у которой рак молочной железы (РМЖ) был обнаружен в возрасте до 30 лет. И ни мама, ни другие родственники, никто и никогда не рассказывали ей о существовании мутации генов.
– Это, к сожалению, бывает, и не так уж редко. Во-первых, мы понимаем, с какими событиями сталкивался наш народ, особенно в ХХ столетии. Мало кто может отследить свою родословную на несколько поколений назад, как следствие — не всегда присутствует наследственный анамнез. Второй момент: есть семьи, так называемые, «обогащенные мальчиками». Это когда в семье рождается мальчик, у мальчика сын, у сына еще сын, а потом рождается девочка и у нее неожиданно через какое-то время обнаруживается рак молочной железы (РМЖ). А на самом деле носителями мутации генов были мужчины по отцовской линии. РМЖ у мужчин тоже встречается, но настолько редко, что несколько поколений носителей спокойно доживали до старости, даже не подозревая о том, что передают мутировавший ген своим потомкам.
В случаях «обогащенных мальчиками» семей практически невозможно «отследить» далекую прапрабабушку, которая умерла от рака молочной железы.
– Есть ли какие-то протоколы или правила тестирования на выявление наследственных форм РМЖ?
– При определении показаний к тестированию мы ориентируемся на личные факторы и на наследственные факторы.
Личные факторы:
Наследственные факторы:
Еще есть такая вещь, как этническая принадлежность. Например, у евреев-ашкенази очень высокая частота встречаемости мутаций. И сама по себе эта этническая принадлежность в обязательном порядке должна тестироваться. Потому что в этой группе чуть ли не 1 на 40 человек является носителем.
– Тестирование проводится, когда уже есть подозрение на РМЖ или уже установлен диагноз?
– Когда диагноз установлен, женщина в обязательном порядке должна быть протестирована на наследственные формы. Это делается не только для того, чтобы определить наследственный это или не наследственный рак, сейчас появились новые способы лечения, которые как раз очень эффективны при мутациях BRCA1 и BRCA2. Тестирование делается для назначения эффективной терапии. Кроме того, это нужно, чтобы обследовать еще и родственников, за которыми можно потом наблюдать.
– Пока мы не ушли от темы тестирования. В просветительских материалах фонда мы пишем, что риск возникновения РМЖ возникает в тот момент, когда у девушки выросла грудь. А если женщина молодая, без диагноза, у нее нет рака, и она не знает семейной истории. Когда нужно начинать беспокоиться? Есть женщины очень тревожные.
– Я понимаю, но в настоящий момент у нас нет достаточных критериев, чтобы проводить всеобщее тестирование для выявления мутаций. И нигде в мире этого не делают. К сожалению, мы не можем по каким-то дополнительным маркерам определить, будет у женщины рак или не будет. Здоровых женщин тестируют только в определенных ситуациях: если обнаруживается родственник с какой-то патогенной мутацией.
В Москве сейчас начинается очень большой проект, профинансированный Московским правительством, направленный на выявление носителей мутаций среди заболевших, а в дальнейшем на тестирование их родственников. Если родственники согласятся. Из моего личного опыта могу сказать, что у нас не очень развита культура тестирования родственников. Только около 30% родственников пациентов, у которых обнаружена мутация, соглашаются пройти обследование. И еще один момент: далеко не все женщины, у которых обнаружены мутации, готовы сообщить об этом своим родственникам, ряд пациенток просят никому об этом не говорить. Это сложная психологическая проблема.
– В иностранных фильмах достаточно часто мы видим следующее: пара решает пожениться, и они бегут сдавать кровь.
– Это можно сделать за свои деньги, другой вопрос – нужно понимать, что искать. Диагностика наследственных синдромов – история очень сложная. Мы далеко не всегда знаем, какими именно мутациями этот наследственный синдром обусловлен. Полностью предсказать, что ничего не будет, мы не можем никогда, к сожалению.
Была проведена очень интересная работа, когда протестировали 1500 пациентов, у которых обнаружились все признаки наследственного рака: и родственники по первой линии в количестве двух и более, у которых такие же формы опухоли и определенные гистологические признаки. Тем не менее, достоверно установить причину наследственного рака удалось только у 60%.
Наследственный рак может быть вызван «поломкой» не только одного гена, а целым комплексом даже не поломок, а сложных нарушений работы этих генов.
Это очень непростая история, требующая особого подхода.
Про российскую популяцию я вообще молчу. Даже в мировой популяции не накоплено достаточное количество данных, чтобы врачи могли, например, предложить полное геномное секвенирование человеку, посмотреть его геном и сказать: у вас в геноме есть определенные отклонения, что означает высокую вероятность возникновения вот такого заболевания (речь не только об РМЖ сейчас).
К сожалению, пока это не так. Поэтому в настоящий момент профилактическое тестирование не распространено нигде.
– Как давно медики и генетики делают тестирования на эти мутации? Когда это началось? Ведь до какого-то времени такой опции не было, верно?
– Конечно не было. Я вам скажу, что мутации BRCA1 и BRCA2 были открыты совсем недавно — в 90-е года прошлого столетия. Их открыла совершенно замечательная женщина Мэри-Клер Кинг (Mary-Claire King). С того времени потихоньку начало развиваться тестирование.
В России и вообще в славянских странах особая ситуация: у нас существуют частые мутации, которые циркулируют в популяции. Мы можем выявить их с помощью достаточно простого теста, который, как правило, и предлагается на первом этапе. Но, тем не менее, встречаются редкие мутации, который предполагают уже расширенный анализ.
– Вот эта часто встречающаяся мутация — уже более-менее понятная картина, с чем она связана?
– Да. Славяне – этнически закрытая популяция. Все рассказы о том, что у нас «ходили варяги», «ходили татары» — это не совсем правда. Славянская популяция достаточно этнически закрыта. И поэтому у нас примерно 75% всех мутаций — это мутации BRCA1 и BRCA2, которые достаточно просто найти с помощью ПЦР-теста.
– Этнически закрытая несмотря на то, что у нас многонациональное государство?
– Да, это отдельная история. Про этнические меньшинства мы не знаем толком ничего, поскольку никаких баз данных о том, что у них происходит, не существует. Сейчас такая работа началась, и я могу сказать, у нас есть только одна более-менее оформленная информация о мутациях в татарской популяции. И оказалось, что, тем не менее, даже среди тех, кто самоидентифицируют себя как «не славяне», зачастую встречаются люди от смешанных браков, и примерно 10% мутаций там будут относиться к славянским мутациям. Но это пока предварительная информация.
Мы ничего не знаем о Северном Кавказе, ничего не знаем о народах Закавказья, мы ничего не знаем о народах Севера. Только сейчас Томский онкологический институт начал эту работу: исследование нарушений у коренных народов Севера. Там совершенно особая ситуация, там ничего славянского рядом нет.
Статистику по этнической принадлежности пока еще не сверяли. База эта еще собирается. Занимается этим 1-ая онкологическая больница, у них уже около 2000 случаев, но никакой информации от них именно по этническим группам пока нет. Я думаю, это связано с тем, что этносов огромное количество. Исследователи, скорее всего, пытались их разделить, но группы получились очень небольшие, а для получения более-менее точной картины должна быть более обширная база. По-хорошему, в небольших этнических группах должно быть тотальное тестирование, чтобы получить хоть какую-то информацию.
В настоящий момент мы всем людям из других популяций (те, кто себя идентифицирует как не славянская нация), конечно, предлагаем секвенирование.
– На сайте американской ассоциации онкологов происходит дробление даже не по расам и этносам, а учитываются подэтносы, небольшие популяции, — с конкретного острова. Видимо, разница есть. То, что вы уже сказали ранее, это объясняет — закрытая популяция.
– Верно, где закрытая система, там циркулирует своя мутация. Понимаете, в этих мутациях есть такая особенность — носитель не погибает в раннем возрасте, у него рождаются дети, он передает эту мутацию дальше. Иногда эти заболевания возникают в самые ранние сроки (до 30 лет), но, в основном, риск возрастает после 35. То есть, все женщины-носительницы мутировавшего гена благополучно переживают период деторождения, и мутация продолжает циркулировать. У нас, слава богу, нет генетической дискриминации: носитель мутации не исключается из нормальной социальной жизни, они заводят семьи, рожают детей.
– Верно ли, что наличие мутации генов совершенно не дамоклов меч над тобой, рака может и не быть?
– Да. Примерно у 15% носителей рак не разовьется. Пока нам неизвестно, почему это происходит. Были проведены попытки определить, может быть, какие-то дополнительные генетические маркеры, которые препятствуют развитию рака, но пока ничего путного из этого не получилось. Пока еще много «белых страниц», мы еще не все знаем.
– Как происходит поиск мутаций? Какие методы дают самые достоверные результаты? И на какие мутации, помимо BRCA1 и 2 стоит обращать внимание?
– Естественно, это молекулярно-генетические методы. Я уже упоминала, что для славянской популяции ситуация немножечко проще: мы первым этапом предлагаем так называемый «короткий тест», который определяет частые мутации с очень высокой степенью достоверности. Если мы не находим самых часто встречающихся мутаций, но, тем не менее, мы видим необходимость провести такое тестирование для тех групп, о которых мы говорили выше.
– То есть, рассматриваются не только случаи родственников с РМЖ, а и другие случаи раков?
– Не все случаи раков, а определенные группы раков. Каждый онкологический синдром ассоциируется с определенной группой раков. Если у дедушки с папиной стороны был рак легкого, а у бабушки с маминой стороны был рак желудка — это ни о чем. Это не наследственный анамнез.
Наследственный рак — это опухоли по одной линии, которые ассоциируются с данным онкологическим синдромом, два и более родственников. Для РМЖ это еще особый гистологический тип, который называется «трижды негативный» — до 60 лет тоже тестируются все.
Рак яичников высокой степени злокачественности тестируется весь абсолютно — там самый высокий процент носителей (примерно 30%). Это высоко ассоциированное с наследственностью заболевание. Рак поджелудочной железы тоже тестируется полностью. Там не такой высокий процент, просто, как я уже упоминала выше, появилось эффективное лечение, которое можно предложить этим пациентам. Рак предстательной железы, если он первичный метастатический, достаточно высокой степени злокачественности.
Если с помощью первого теста мы ничего не находим, но, тем не менее, видим, что человек должен тестироваться, мы предлагаем секвенирование: когда мы смотрим весь ген от начала до конца, чтобы найти какое-то нарушение. И получается так, что в смешанной популяции пациентов мы при секвенировании находим примерно еще столько же мутаций, сколько мы нашли при первом скрининге, то есть, добавляется еще примерно столько же.
Как я уже говорила ранее, сейчас в Москве начинается программа тестирования здоровых родственников.
– Это будет бесплатно для людей?
– Тестирование будет бесплатно, да. Это не профилактика, это раннее выявление, потому что чем раньше мы обнаруживаем рак, тем легче его потом лечить. Для РМЖ существуют и профилактические мероприятия.
– Мы все читали про Анджелину Джоли, которая оказалась носительницей мутаций, и ей сделали двухстороннюю мастэктомию. Вы можете прокомментировать столь радикальный способ?
– Это не 100%-ная профилактика РМЖ, а примерно 96-97%. Потому что молочная железа очень «хитрый» орган, иногда дополнительные дольки «забираются» и на брюшную стенку, и в подключичную область и рак может начаться заново.
– То есть, даже удаление обеих молочных желез не гарантирует, что рака не будет?
– Если у женщины есть такие добавочные дольки, а это не редкая ситуация, то рак может возникнуть там. Но самое главное — у нас в стране профилактическая двусторонняя мастэктомия у здоровых женщин не легализована. Эта операция не допускается с юридической точки зрения, потому что удалить можно больной орган, здоровые органы отрезать нельзя.
У нас легализовано удаление второй молочной железы, если в одной уже возник рак. Тогда могут предложить удалить обе, потому что риск возникновения заболевания во второй железе крайне высок. Женщине, у которой есть мутации, но не диагностирован рак, то есть, здоровой женщине, молочные железы не удаляют. Конечно, иногда это делают, но юридически это не согласовано. Делают это косметологи, это не оплачивается ОМС, и это не совсем законно.
– И это создает проблему для врача?
– Да, это может создать проблемы для врача. Бывает по-разному, операция непростая. Иногда делается с одномоментным протезированием, иногда с отсроченным протезированием, результат довольно часто выглядит не так, как хотелось бы, возникают жалобы, судебные иски и прочее, и прочее. Здесь сложно кого-то обвинять, женщины, которые решаются на такую операцию, рассчитывают на какой-то выдающийся косметический эффект, а это не всегда удается, к сожалению.
– Расскажите подробнее про секвенирование генома.
– Давайте сначала разберемся, что такое секвенирование генома: это, как говорится, «от забора до забора» — мы полностью смотрим весь генотип. Смысла это особого не имеет, потому что мы пока еще не очень разбираемся в своем геноме. Человек, да и любой живой организм пользуется примерно 2% генома. Эти 2% работают и обеспечивают все разнообразие внешности, функционирования органов и так далее. Поэтому генетики смотрят эти 2%, и даже это крайне сложная работа — попытаться вычленить какие-то потенциально неприятные участки, в которых возникли генетические изменения. Это очень непросто.
Опять-таки, был разговор, достаточно ли посмотреть BRCA1 и BRCA2 или нужно добавлять что-то еще. Есть добавочные гены, про которые нам известно, что они тоже ассоциированы, например, с развитием РМЖ, но довольно большое количество генов, входящих в ту же самую систему, что и BRCA1 и BRCA2, плохо изучены. Они не связаны с такой высокой частотой развития рака, частота нарушений в них значительно меньше. Это означает, что мы (пока) не очень понимаем, какие мутации будут ассоциированы, а какие нет. Это отдельная история.
Недостаточно просто сделать секвенирование, его нужно разобрать, вот самая сложная задача. Сиквенс делает прибор, задача человека — понять, что прибор обнаружил: является ли это опасным или это неопасно. Это очень сложная задача.
Даже в случае BRCA1 и BRCA2 мы не можем каждый раз уверенно утверждать, что это патогенная мутация. Для всех остальных видов это задача еще более сложная, поскольку встречаются они редко, базы не очень полноценные.
Тут еще такая история: мы все пользуемся зарубежными базами – американскими, европейскими – этнический состав у них совершенно другой. В настоящий момент ведется работа по созданию собственной базы: в Новосибирске, в Санкт-Петербурге. Задача – собрать мутации, обнаруженные в нашей популяции. Но мы пока в самом начале пути. Там пока еще тысячи по три-четыре этих мутаций, а нужно, скажем, триста, чтобы можно было говорить: мы разобрались со своей генетической ситуацией. Пока еще не разобрались.
– Возвращаясь к тем графикам, которые на сайте американской онкологической ситуации, крайне низкий процент заболеваний (из расчета на 100 тысяч женщин) у жительниц Азиатско-Тихоокеанского региона.
– Они вообще другие. Они как инопланетяне. Это видно не только по наследственным опухолям, а по спорадическим ракам. У них совершенно другая структура рака легкого. У них совершенно другая структура рака желудка.
– То есть, они нам не помогут выяснить, почему они болеют редко?
– Нет. Потому что они «с Луны».
– Практический вопрос: Какие анализы и где надо сдавать/получать направление? Можно ли что-то сделать по ОМС?
– Да, конечно. Если у женщины уже обнаружен РМЖ, и она проходит по критериям, упомянутым выше (до 45 лет, имеет наследственный анамнез, принадлежит к этнической группе, входящей в группу риска). Кстати, РМЖ у мужчин тоже встречается, гораздо реже, но они тоже должны проходить полное обследование. Что касается анализов, то в Москве это можно сейчас сделать после короткого теста и заканчивая секвенированием. Для этого нужно прийти к районному онкологу и взять справку по форме 057У.
– В России пока нет массового тестирования женщин на наличие мутаций. Какие здесь есть сложности?
– Есть какие-то вещи, которые нам известны хорошо, но, как я уже говорила, даже группы пациентов, у которых совершенно отчетливая наследственная история — повторяющиеся раки в поколениях, и то только примерно в 60% удается установить причину этого онкологического синдрома. Еще 40% попадают в мутации неясного клинического значения, либо вообще ничего в генах кандидатов не обнаруживается, это означает, что надо искать где-то еще. А что искать — тоже толком никто не знает.
– На последний вопрос вы уже фактически дали ответ, потому что у нас мало знают историю семьи. И, если вспомнить ХХ век, там не до заболеваний было.
– Можно не залезать даже во Вторую мировую, а посмотреть более приближенные 60-70-е годы, огромное количество неучтенной смертности было. Нормальная учетность появилась только с середины 70-х гг.
– Что значит «неучтенная смертность»?
– Фиксируется, что человек умер. Но по какой причине – нет. Поэтому более-менее как-то структурировано это стало относительно недавно. До сих пор в отдаленных регионах, пожилая бабушка жила-жила и умерла в своей деревне, приехали родственники, похоронили. Отчего померла? Ну, померла. И таких ситуаций много. Мы же всегда спрашиваем семейный анамнез у тех пациентов, которые приходят на обследование. И чаще всего слышим: ну, да, бабушка померла, отчего померла – не знаем. Была старенькая. А сколько ей было? Да 65 лет. Ничего себе «старенькая».
– Ирина Анатольевна, сейчас активно пропагандируется самоообследование груди. Что вы можете сказать об этом?
– Опухоль менее 1,0 см в диаметре при самообследовании обнаружить крайне сложно. Хорошо, если опухоль расположена близко к поверхности кожи и грудь небольшая. А бывает, что опухоль лежит на передней грудной стенке, хоть общупайся, не найдешь. Ее увидеть можно только на компьютерной томографии.
– Получается ситуация, что для женщин 30 лет, у которых есть наследственность, и что-то уже начало образовываться, то сама она это не найдет?
– Если вы знаете, что есть наследственность, и вы знаете, что мама, сестра, бабушка, страдали этим заболеванием и даже умерли, то конечно нужно обследоваться. Вообще, если у женщины есть такая семейная история – сразу оговорюсь – это не у нас в стране, им предлагается наблюдение в ранние сроки, как правило, за 10 лет до самого раннего возраста родственника, который заболел. Например, мама заболела в 40 лет, значит, женщине в 30 уже надо начинать наблюдаться.
– В той истории женщине было до 30, и у мамы не было заболевания.
– Такое, к сожалению, встречается. У нас есть две родные сестры, обе носительницы, у одной сестры РМЖ, она уже много лет лечится, а у второй, которая старше (они обе уже немолодые — 60 и 63 года), так вот у старшей ничего нет и, даст бог, ничего и не будет.
Это сложная история. Мы не можем всех молодых женщин, начиная с 20 лет, проверять на МРТ. Маммография для молодых женщин ничего не покажет — молочная железа плотная. А МРТ — это штука довольно сложная. Я вам скажу, что даже в Москве не так много специалистов, которые грамотно читают МРТ.
Может быть, когда-нибудь искусственный интеллект научится все это разбирать, но пока без человека аппарат — это аппарат. Пока человек все же побеждает.
Конечно, сейчас есть ряд частных клиник, в которых есть соответствующие программы. Человек может прийти туда и сказать: караул, я боюсь, что у меня будет РМЖ, потому что у меня есть основания так думать.
– Или человек говорит: я просто паникер.
– Просто паникер — это хуже всего. Ведь раков огромное разнообразие. Почему РМЖ, а не саркома или рак легкого? К сожалению, у нас сейчас нет такого метода, который точно определит наличие рака.
– А онкомаркеры?
– Есть много методов. Ничто еще пока себя не оправдало. Потому что можно сказать: о, да у вас где-то рак, мы его не видим с помощью методов обследования, да и сказать, где он у вас мы тоже толком не можем, потому что очень много перекрещивающихся маркеров. То есть по факту: у вас где-то рак, но мы не знаем где.
– Но при этом человеку посадили зерно страха, и оно начало расти.
– Конечно. Это очень сложная проблема психологическая. Даже самые последние аппараты КТ, они видят опухоль, когда в ней уже 6 триллионов клеток (!). И это совсем небольшая опухоль — менее 1 см.
– Ваше видение дальнейшего направления определения мутаций? Идеальная картина. В стране большое количество народов и национальностей.
– Конечно. Нужно накопление данных, не всегда получается пользоваться мировыми данными. Должна быть национальная программа по накоплению данных, чтобы мы могли ориентироваться, у кого что смотреть.
– Есть еще одна проблема. По мнению пациента, ответственность за его выздоровление несет врач и только врач. Хотя на самом деле — это твое здоровье. Нужно объяснить человеку, что врач врачом, но ты тоже должен о себе думать.
– Да, да! К сожалению, у нас есть это патерналистское отношение. Мы привыкли, что за нас все решает государство. А должны быть партнерские отношения: сколько вложил доктор, столько должен вложить больной. Тебе сказали: нужно принимать таблетки три раза в день, каждый день, не пропуская ни одного дня, ты должен принимать свои таблетки всю жизнь. А у нас как? Давление поднялось, таблетку принял, давление опустилось, лекарство где-то валяется. Среди наших онкологических больных тоже встречаются вопиющие случаи, когда женщина с РМЖ приходит с уже полуразвалившейся опухолью. Почему вы не пришли раньше? Ой, я думала, мне сказала соседка, что надо прикладывать святые книжки, капустный лист, либо что-то в этом духе.
К сожалению, это отношение к нашей системе здравоохранения. У нас в советское время было довольно низкое качество подготовки врачей. Всегда были особые пути, которые отличаются от общемировых, свои классификации, это неправильно. Конечно, были выдающиеся врачи, светила хирургии, например, но в основной массе – отсутствие обширных контактов со специалистами и медицинской литературой других стран нанесло советской медицине серьезный урон. Сейчас это потихоньку выравнивается. Когда я пришла работать, мне пришлось переучиваться с азов. Стали доступны американские книжки. У нас, к сожалению, доктор приравнен по своему статусу к парикмахеру. Сфера услуг.
– Если раньше мы приходили к врачу, и он оказывался не очень квалифицированным, то мы никуда не могли от него уйти — именно он обслуживал наш участок. Сейчас можно записаться к любому врачу.
– К сожалению, это в Москве. В регионах ситуация другая. И не у всех есть средства приехать в Москву на консультацию. Есть регионы, которые просто извернутся, но не дадут направления в федеральный центр или в Москву. Потому что в некоторых регионах до 50% бюджета, выделяемого на здравоохранение, на медицину, уходит на межтерриториальные расчеты. Никакому губернатору это не понравится.
– Как вы считаете, развитие онлайн-консультаций могло бы помочь женщинам на местах? Чтобы не приезжать. Она приходит, врачу заранее направлены ее анализы. Как с этим?
– Доктор должен видеть пациента. Его нужно видеть, его нужно щупать, его нужно раздеть, осмотреть со всех сторон. Поэтому онлайн-консультации – это, конечно, очень хорошо, но до определенного момента. Проконсультировать рентгеновские снимки, результаты КТ – пожалуйста. Проконсультировать, что у человека, – не знаю.
– Сейчас много говорят о телемедицине, сидишь ты в Арктике и сам себе вырезаешь аппендикс под руководством ведущего светила.
– Пока это все не совсем полноценная история. У нас ведь еще что: мы не очень хорошо умеем общаться с пациентом. Существуют специальные психологические тренинги, которые учат правильно строить свое общение, правильно задавать вопросы, правильно акцентировать внимание самого больного. Недостаточно спросить, что вас беспокоит. И человек начнет рассказывать, что беспокоит муж алкоголик и маленькая зарплата. Поэтому телемедицина – телемедициной, но помощь ты получаешь от человека.
Большое спасибо за интересную беседу. Я думаю, мы продолжим эту серию статей, особенно, что касается «патерналистского подхода». Ведь есть выражение: нас трое ты, я и болезнь. Врач и больной должны выступать единым фронтом, только тогда болезнь можно победить.
Побеседовала и записала разговор Ирина Шанина.
Подпишитесь на наши письма, чтобы получать информацию о новостях и мероприятиях Центра «Вместе».
